Многим из нас приходилось встречать очень рано постаревших людей, которые в возрасте 40 лет покрыты глубокими морщинами и выглядят, как 60-летние. С чем это связано?
Возможно, дело в гликировании. Это явление было открыто в 1912 году французским химиком Луи Майяром, который заметил, что смесь глюкозы и белка при нагревании из прозрачной сначала становится желтой, а потом — темно-коричневой. В последствие эта реакция получила название реакции Майяра: химическое присоединение глюкозы к белку. Глюкоза — сама по себе довольно «липкая» молекула, особенно в присутствии воды и тепла, поэтому она прочно связывается с молекулами белков в нашем организме.
Конечные продукты гликирования
Однако до недавнего времени никто не подозревал, что этот процесс может идти при температуре тела. В 1970-х было обнаружено, что у людей с высоким уровнем сахара в крови глюкоза присоединяется к молекуле гемоглобина. Врачи уже давно отмечали, что у диабетиков наблюдается ускоренное старение. Тогда был сделан вывод о том, что многие признаки старения — катаракта, глубокие морщины и пр. — связаны с реакцией Майяра и с накоплением в организме продуктов гликирования. Более того, было отмечено, что в результате гликирования в организме появляются новые химические структуры — конечные продукты гликирования (AGE).
Гликирование — неферментативная реакция между восстанавливающими углеводами (глюкозой, фруктозой и пр.) и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот
Как гликирование влияет на коллаген
Но почему обычная реакция присоединения глюкозы к белку может вызвать такие последствия для организма? Дело в том, что многие белки формируют структуру и опору нашей кожи и слизистых. Ряд важных структурных белков, например, коллаген, десятилетиями присутствует в организме. Молекула коллагена состоит из трех скрученных нитей, она отличается большой упругостью, что и делает коллаген таким ценным для поддержания структуры кожи.
Когда к молекуле коллагена присоединяется глюкоза, она формирует поперечные связи между аминогруппами одной молекулы или несколькими молекулами. Со временем этих поперечных связей становится все больше. Все это ухудшает эластичность коллагена, он становится ригидным и жестким и больше не может обеспечивать эластичность кожи и укрепление стенок капилляров. Более того, гликированный коллаген в стенках артерий работает как капкан, захватывая и удерживая другие белки. В результате образуется липофусцин — известный также как «пигмент старения» — желто-коричневый аутофлюоресцирующий пигмент гликопротеиновой природы, привлекающий свободные радикалы.
Возраст и кожа
На сегодняшний день насчитывается более 300 теорий старения. К наиболее распространенным относятся теория клеточного старения, снижение пролиферативной способности клеток и укорочение теломер, одиночные мутации митохондриальной ДНК, теория свободных радикалов и пр. На сегодняшний день ни одна теория не может полностью объяснить все возрастные изменения, так ухудшающие с возрастом состояние человека.
Конечные продукты гликирования образуются как внутри клеток, так и во внеклеточном пространстве. Гликирование меняет биомеханические и функциональные свойства молекул. Белки, липиды и нуклеиновые кислоты становятся мишенями для дальнейшего гликирования, модифицирующего отношения фермент-субстрат, белок-ДНК, белок-белок, нарушающего регуляцию ДНК. Все это мешает нормальной работе организма.
RAGE — маркер возрастных изменений
Рецептор для конечных продуктов гликирования (RAGE) — наиболее изученный маркер оценки возраста и мультилигандный член суперсемейства иммуноглобулинов рецепторов клеточной поверхности. Стимуляция RAGE вызывает активацию фактора транскрипции, ядерного фактора каппа-В (NFKB) и последующую транскрипцию многих провоспалительных генов.
Помимо кожи, RAGE влияет на такие системные воспалительные заболевания, как болезнь Альцгеймера, артрит, острую дыхательную недостаточность, муковисцидоз, хронические заболевания почек и сепсис. Возрастное увеличение уровня конечных продуктов гликирования было отмечено в различных тканях: в коллагене суставов, скелетных и гладких мышцах, базальной мембране почечных клубочков. Поэтому кожа действительно является зеркалом, отражающим эндогенные заболевания.
Скорость накопления AGE зависит от «времени жизни» белка. Считается, что «долгоживующие белки» более других подвержены гликированию. По мнению Монтегю-Кинга, в первую очередь от него коллаген, потому что этот белок живет десятилетиями. Было показано, что с возрастом меняется состояние и других белков цитоскелета, например, виментина в фибробластах и СК10 в кератиноцитах.
Важность образа жизни
На уровень конечных продуктов гликирования влияют особенности образа жизни. В первую очередь, курение, — это типичный усугубляющий фактор старения кожи, ускоряющий появление возрастных изменений в различных тканях, в том числе и в коже. Большую роль играет и состав пищи. Содержание AGE в пище сильно зависит от способа приготовления, в первую очередь, от времени и температуры. Жареная пища содержит больше жира, чем вареная, или приготовленная на пару. От 10 до 30% полученных с пищей гликированных белков и жиров всасываются в кровообращение. Содержание AGE в рационе напрямую коррелирует с уровнем AGE в сыворотке крови и маркерами воспаления.
Изначально содержание конечных продуктов гликирования в коже определяли с помощью Western blots (WB) с поликлональными антителами или путем измерения автофлуоресценции биоптата кожи. Определение уровня AGE может стать составным биомаркером хронологического возраста, если мы научимся неинвазивно его измерять.
Цель дальнейших исследований
На возрастное ухудшение качества эпидермиса можно повлиять: повышение уровня антиоксидантных ферментов в эпидермисе — ключ к замедлению/ускорению возрастных изменений. Многообещающе выглядит и использование обычных антиоксидантов, таких как витамин С, пиридоксин, катехины и карнозин. Эти ингредиенты могут улучшить качество коллагена и поддерживать его в хорошем состоянии.
Итак, основной задачей на сегодняшний день является защита молекулы коллагена от гликирования. В этом может помочь и гармонизация микробиоты кожи, которая будет формировать клеточные сигналы здоровой кожи, а ингибирование гликирования белков — перспективная тема anti-age исследований.