Инсулинорезистентность

Крохмалёва Елена
К. б. н., геронтолог, нутрициолог

Двадцатый век кардинально изменил как продолжительность жизни, так и причины смерти людей. Средняя продолжительность жизни увеличилась с 30−50 до 60−90 лет. Но при этом мы стали усиленно стареть. Современное поколение взрослых имеет более низкие показатели здоровья, чем предыдущие поколения. Реальный возраст человека нужно высчитывать, прибавляя 15 лет, пишет The Daily Mail. Такова разница в показателях с родителями, дедушками и бабушками.

Высокое давление, диабет, ожирение встречается сейчас гораздо чаще, доказывает 25-тилетнее исследование 6000 человек 20, 30, 40, 50 лет. Оказалось, молодое поколение демонстрировало плохие показатели метаболического здоровья. Мужчины 30 лет на 20% чаще имели лишний вес по сравнению с предыдущими поколениями. А женщины «за 20» в два раза чаще страдали от ожирения, чем женщины этого же возраста, но жившие 10 лет назад. Распространенность ожирения в группе 40-летних мужчин и женщин можно смело сравнить с уровнем 55-летних.

Нарушения обмена веществ и связанные с ними состояния, такие как избыточная масса тела и ожирение, предиабет и сахарный диабет (СД) 2 типа, находятся под пристальным вниманием исследователей и клиницистов. Причины этого — возрастание распространенности и высокий риск развития на их фоне серьезных осложнений.
Основными патогенетическими факторами указанных метаболических нарушений являются снижение окислительного метаболизма, митохондриальная дисфункция и инсулинорезистентность[2].

Инсулинорезистентность (резистентность к инсулину) вызывает растущую озабоченность во всем мире, поскольку может быть одним из ключевых факторов, которые могут привести к диабету, сердечным заболеваниям и инсультам. Во всем мире около 25% взрослых страдают метаболическим синдромом, компонентом которого является инсулинорезистентность, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Это также становится проблемой среди детей, у которых растет инсулинорезистентность наряду с ожирением.

В настоящее время встречаемость инсулинорезистентности среди взрослого населения варьируется от 15,5 до 46,5%[3].

Снижение физической активности, высокоуглеводный характер питания и недостаток биологически активных веществ в пище являются главными причинами того, что заболеваемость метаболическим синдромом приобретает характер эпидемии.

О влиянии метаболического синдрома на здоровья населения велико, за последние 10 лет заболеваемость сахарным диабетом среди молодых лиц в возрасте 30−39 лет возросла на 70%, что позволило Американской диабетической ассоциации утверждать, что это заболевание принимает масштабы эпидемии.

За выделение инсулина в организме человека отвечает Поджелудочная железа — орган пищеварительной системы, крупная железа, обладающая внешнесекреторной и внутреннесекреторной функциями. Внешнесекреторная функция органа реализуется выделением панкреатического сока, содержащего пищеварительные ферменты. Производя гормоны, поджелудочная железа принимает важное участие в регуляции углеводного, жирового и белкового обмена.
Среди основных железистых клеток, выделяющих панкреатический сок, встречаются скопления особых клеток — островки Лангерганса (панкреатические островки — insulae), состоящие из α-, β- и δ-клеток.
α-(альфа) клетки выделяют гормон глюкагон.
Функции глюкагона:
— увеличивает содержание глюкозы в крови вследствие расщепления гликогена в печени;
— стимулирует расщепление липидов.
β- (бета) клетки выделяют гормон инсулин.

Функции инсулина:
— увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, способствует её переходу из крови в клетки тканей.
— способствует превращению глюкозы в гликоген в печени и мышцах.
— Снижает содержание глюкозы в крови.
— Стимулирует синтез белка, жировой обмен и др.

Таким образом, инсулин и глюкагон определяют постоянство содержания глюкозы в крови, т. е. регулируют углеводный обмен.

С богатой жирами и калориями диетой, низкой подвижностью и, как следствие, развитием ожирения связывают несколько заболеваний. Эти состояния часто сопровождают друг друга, так как в основе их развития лежит единый комплекс изменений, известный как метаболический синдром. Он включает инсулинорезистентность или повышение концентрации глюкозы в крови натощак, ожирение в той или иной форме, нарушение обмена жиров в крови (дислипидемию) и повышение артериального давления.
Инсулинорезистентность — это снижение чувствительности инсулинозависимых клеток к действию инсулина с последующим нарушением метаболизма глюкозы и поступления ее в клетки.
Развитие резистентности к инсулину обусловлено сочетанием метаболических, гемодинамических нарушений на фоне воспалительных процессов и генетической предрасположенности к заболеваниям. При этом повышается риск возникновения сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, метаболического синдрома.
Снижение инсулиновой реактивности провоцируют:
—  Генетическая предрасположенность
—  Избыточная масса тела
—  Артериальная гипертензия
—  Недостаточная физическая активность
—  Нерациональное питание
—  Инфекционные заболевания
—  Вредные привычки
—  Неполноценный сон (цикл сон-бодрствование нарушен)
—  Частые стрессовые ситуации

Инсулинорезистентность является одним из ключевых и доказанных механизмов старения и патогенеза возраст-ассоциированных заболеваний.

Текущие данные доступной литературы показывают повышенный риск смертности у пациентов с ИР/сахарным диабетом и COVID-19 по сравнению с пациентами без таковых нарушений.
С другой стороны, перенесенный COVID-19 вызывает формирование резистентности к инсулину у пациентов, у которых ее не было до заражения (летальный порочный круг).

Кожные маркеры инсулинорезистентности:

—  Черный акантоз — потемнение подмышек, складок на теле, костяшек пальцев на руках и ногах
—  Живот по типу спасательного круга
—  Рост волос над верхней губой
—  Трещины на пятках
—  Рост папиллом
—  Красные точки по телу
—  Ухудшение состояния кожи, волос, ногтей
—  Долгое заживление ран
Поведенческие признаки инсулинорезистентности:
—  Постоянное чувство голода (падение сахара в крови повышает голод)
—  Сильная жажда
—  Частые позывы к мочеиспусканию (особенно ночью). Увеличенный объем мочи
—  Онемение и покалывание конечностей
—  Тяга к сладкому, «заедание» стресса
—  Хроническая усталость
—  Сонливость, слабость

Последствия инсулинорезистентности

Лишний вес- избыток инсулина сильно уменьшает уровень глюкозы в крови, что, в свою очередь, является сигналом для мозга о том, что организму срочно требуются питательные вещества. Так возникает порочный круг: чем больше едим, тем чаще чувствуем голод.

Снижение иммунитета и частые инфекционные заболевания — инсулин стимулирует активность Т-лимфоцитов, помогая им быстро делиться и «включать» иммунную систему. При инсулинорезистентности иммунные клетки становятся менее эффективными в борьбе с вирусами и некоторыми бактериями.

Поликистоз яичников — наиболее распространенное гормональное нарушение у женщин детородного возраста и одна из главных причин бесплодия, затрагивающая 8−13% молодых женщин. Повышенный уровень инсулина в течение длительного времени стимулирует яичники к выработке андрогенов.
Нарушение работы поджелудочной железы — панкреатические клетки замещаются секретирующей тканью поджелудочной железы. В результате нарушения пищеварения появляется синдром развития диабета. Это возникает из-за нарушения углеводного обмена, а также инсулиновых выбросов.

Сахарное лицо  - воспаленная, стареющая кожа. Снижение чувствительности тканей к инсулину может привести к таким кожным проблемам, как снижение устойчивости кожи к бактериальным, грибковым инфекциям (фолликулиты, акне), повышение сальности (следствие гиперандрогении), усугубление андрогенной алопеции, хроническое воспаление и оксидативный стресс (рост частоты аутоиммунных заболеваний, как псориаз), ухудшение заживления, нарушение микроциркуляции в коже, нарушение строения коллагена, старение кожи.
-Онкология — инсулинорезистентность связана с повышением риска развития колотерального рака, рака эндометрия, рака поджелудочной железы и рака молочной железы.

Критерии диагностики Метаболического синдрома (МС):

Основной признак МС
• Окружность талии (ОТ) у женщин ˃80 см
• Окружность талии (ОТ) у мужчин ˃94 см
Дополнительные критерии МС
• артериальная гипертензия АД≥130/85 рт. ст
• повышение уровня триглицеридов ≥1,7 ммоль/л
• снижение уровня ХС ЛПВП М ˂1,03 ммоль/л; ЛПВП Ж ˂1,2 ммоль/л
• повышенный уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л

Достоверным мс считается при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 дополнительных.

Метаболический синдром традиционно считается обратимым состоянием и до развития сахарного диабета обычно не сопровождается явными повреждениями органов. Хотя сахарный диабет 2 типа является основным проявлением метаболического синдрома, в некоторых случаях раньше может развиться повышение артериального давления (артериальная гипертензия) или, при наличии дополнительных патологий липидного обмена, ишемическая болезнь сердца (стенокардия)[4]. В целом, обнаружение одного из компонентов метаболического синдрома указывает на необходимость проверки других компонентов. Ранняя обеспокоенность развитием диабета, гипертензии и других болезней обмена веществ очень полезна. Образ жизни и диету легче изменить, когда еще нет клинических проявлений болезней, а эффектом может быть полная нормализация обмена веществ без лекарственных препаратов [5].

Но бывает и так, что, если развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета останутся незамеченными у человека с нормальным или незначительно увеличенным ИМТ. Термин Skinny Fat, или «толстые худышки» — это люди с астеничным, реже — нормостеничным телосложением, которые имеют слаборазвитые мышцы и повышенный процент подкожного жира (от 20−22%). При этом их вес находится в пределах нормы относительно их роста, возраста и конституции. Избыток жира при тонком мышечном корсете делает их фигуру дряблой, непропорциональной и обвисшей. Повышенный процент подкожного жира при средней массе тела может наблюдаться как у женщин, так и у мужчин.

Признаки Skinny Fat:
—  низко провисающие ягодицы
—  мягкие складки при напряжении ягодичных мышц
—  целлюлит, видимый без захвата складки
—  отсутствие талии, выступающий или обвисший живот, наличие прощупываемой складки жира при напряжении пресса;
—  отвисание боковой поверхности бедра при поднятии ноги в положении лежа;
- жировые отложения в зоне «ушек» и галифе на бедрах;
—  дряблые тонкие руки, невозможность отжаться, подтянуться или нести вес более 3−4 кг;
—  образование боковых валиков над джинсами и бельем.
Наряду с перечисленными признаками, у skinny fat могут быть стройные ноги, тонкие запястья, шея и лодыжки. Локализация жировых отложений зависит от типа фигуры (тиреоидная, гиноидная и др.)

В представлении большинства врачей, ожирение и метаболический синдром — синонимы, но ключевым признаком метаболического синдрома является инсулинорезистентность, а не ожирение.

И наоборот: если у человека, страдающего ожирением, не наблюдается других признаков метаболического синдрома. В большинстве популяций можно выделить подгруппы людей с избыточной массой тела, которые не имеют проблем со здоровьем. Эта категория крайне дискуссионна, поскольку критерии здоровья можно рассматривать по-разному. По наиболее мягким критериям, в Европе и Северной Америке в эту группу попадает до 50% людей с ожирением, по наиболее строгим — около 7% [6] [7] Примерно 25−30% людей с избыточным весом не имеют каких-либо метаболических проблем и могут считаться вполне здоровыми: у них нормальное давление, хороший холестериновый и липидный профиль, стабильный уровень сахара в крови, и, главное, они не страдают инсулинорезистентностью, являющейся прекурсором диабета и других серьёзных заболеваний. Однозначного ответа, почему так происходит, у науки пока нет. «Полнота — это не гомогенное состояние» — говорит доктор Фрэнк Ху, профессор диетологии и эпидемиологии Гарвардской Школы Здравоохранения — «похоже, что она не действует на всех одинаково». Согласно доктору Ху, «здоровую полноту» можно определить по следующим критериям:
• охват талии не более 101 см для мужчин и 89 см для женщин
• кровяное давление, уровень холестерина и сахара в крови в пределах нормы
• нормальная чувствительность к инсулину
• хорошая физическая форма

Если пациент соответствует этим показателям, то избавление от «лишних» килограммов является вопросом скорее эстетических предпочтений, а не медицинских показаний. Опубликованное в 2011 году исследование показало (рис.1), что полные, но метаболически здоровые, люди подвержены меньшему риску болезней сердца, чем люди с нормальным весом, но повышенной инсулинорезистентностью.

Рисунок 1.

Что же определяет развитие метаболического синдрома стройных людей или здоровой полноты?

Жировые ткани человека неоднородны. У всех пациентов с метаболическим синдромом утолщается висцеральная жировая ткань, но у пациентов без увеличения ИМТ ее прирост по отношению к подкожной жировой ткани существенно выше [8].
Важно отметить, что абсолютный уровень липидных нарушений все же имеет значение. Исследователи из Оксфорда сравнили абсолютную выраженность эктопического и висцерального ожирения при одинаковой длительности заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с ожирением и нормальной массой тела. У последних не только все отложения жировой ткани оказались меньше, но и связанные с ними осложнения со стороны печени и сердца также были менее выражены [9].
Клетки жировой ткани (адипоциты) могут реагировать на избыток липидов двумя способами: увеличением размера клеток (гипертрофия) и увеличением количества клеток (гиперплазия) [10]. Здоровая реакция жировой ткани на необходимость запасания калорий — гиперплазия с умеренным увеличением размера клеток. При таком варианте влияние адипоцитов на организм минимально. Если жировая ткань имеет низкую способность к гиперплазии или липидная нагрузка очень велика, размеры адипоцитов увеличиваются многократно. В ответ на такой клеточный стресс развивается местное воспаление в жировой ткани и системное воспаление; развивается инсулинорезистентность; липиды переходят в висцеральные жировые депо (рис. 2) [11]. Возможными причинами низкой способности жировой ткани к гиперплазии являются меньшее число стволовых клеток, измененный баланс факторов роста и низкая чувствительность рецепторов. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа без ожирения гипертрофия адипоцитов существенно преобладает над гиперплазией, а размер клеток коррелирует с выраженностью метаболических нарушений [11].

Ключевое различие — существенные особенности работы жировых депо организма

Рис.2

Инсулинорезистентность является основой патогенеза многих метаболических нарушений и состояний. Кроме того, она усугубляет течение хронических заболеваний и ускоряет развитие их осложнений. Поэтому инсулинорезистентность может представлять потенциальную мишень для терапевтических вмешательств.
В связи со сказанным научный интерес может представлять новый экстрактно-пептидный комплекс с активными компонентами 1-DNJ и пептиды поджелудочной железы IPH LGAT Он способен влиять на инсулиновый рецептор и повышать чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается активацией метаболизма инсулин-зависимой глюкозы.
1-Дезоксиноиримицин (DNJ) — это природный аналог D-глюкозы с многообещающей физиологической активностью in vivo. Он может ингибировать α-глюкозидазу в тонком кишечнике и печени, усиливать экспрессию мРНК адипонектина в более белой жировой ткани, замедлять старение кровеносных сосудов и влиять на обратный метаболизм холестерина [12−14]. Из-за потенциальной лекарственной ценности DNJ, продукты, обогащенные DNJ, могут представлять собой терапию или пероральное лечение сахарного диабета. Недавнее исследование, проведенное в Лаборатории общественного здравоохранения Канагава в Японии, показало, что, листья шелковицы оказывают профилактическое воздействие на связанные с жизнью расстройства и многие функциональные соединения в качестве пищевых материалов. Биоактивные соединения Листьев шелковицы содержат 1-дезоксиногиримицин (DNJ) как уникальное сахаромиметическое соединение, которое сильно ингибирует фермент, расщепляющий углеводы (α-глюкозидазу) в тонком кишечнике.

Исследования 1- DNJ показали, что 1- дезоксиногиримицин улучшает гомеостаз липидов и ослабляет стеатоз печени у мышей, а также исследование на людях показало что 1- DNJ, значительно подавляет повышение постпрандиального уровня глюкозы в крови и секрецию инсулина, демонстрируя физиологическое воздействие DNJ тутового дерева.
Вторым активным компонентом препарата являются короткие пептиды IPH. Пептиды IPH сверхточные и максимально эффективные пептиды для восполнения дефицита.
Короткие пептиды как правило производят из белка животных, синтезируют и из белка морских жителей (устрица, морской ёж, креветка и т д).
Единственным безопасным и разрешённым на всех территориях (Америка, Европа, РФ, Китай, Япония) являются короткие пептиды, произведённые из морских жителей.

Такими пептидами являются пептиды IPH, для производства которых используется сырье — морские ежи и креветки.

Пептидный комплекс IPH LGATобладает тканеспецифическим действием на клетки поджелудочной железы. Результаты клинических исследований показали, что пептиды, входящие в состав пептидного комплекса IPH LGAT, способствуют нормализации углеводного обмена при повышении толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2 типа.

Пептиды пептидного комплекса IPH LGAT способствуют улучшению синтеза пищеварительных ферментов клетками поджелудочной железы и нормализации процессов пищеварения (уменьшению вздутия, тяжести в животе и других симптомов внешнесекреторной недостаточности). Пептидный комплекс IPH LGAT целесообразно использовать для профилактики негативного действия на поджелудочную железу различных токсических факторов, алкоголя и принимаемых лекарственных препаратов. Применение пептидного комплекса IPH LGAT повышает эффективность ЛС.

Известны короткие инсулинпотенцирующие пептиды, описанные в патенте (ЕР № 1 268 518 «Insulin potentiating peptides», МПК С 07 К 5/10; A 61 K 38/07; A 61 K 38/08, 2001), принятом за прототип по отношению к фармакологическому средству (фармацевтической композиции) и способу профилактики и/или лечения сахарного диабета. Известные короткие инсулинпотенцирующие пептиды представляют собой пептидные фармацевтические агенты, которые могут использоваться для лечения сахарного диабета.

Следует отметить, что заявляемое пептидное соединение — тетрапептид LGAT — структурных аналогов не имеет. Действие направлено на получение нового биологически активного соединения пептидной природы, регулирующего уровень глюкозы при сахарном диабете типа 1 и типа 2.
Тетрапептид получают классическим методом пептидного синтеза в растворе [15].
Настоящее изобретение относится к новому тетрапептиду лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы: Lys-Glu-Asp-Trp-NH₂ последовательности 1 [SEQ ID NO:1], обладающему биологической активностью, проявляющейся в регуляции уровня глюкозы.

Действие тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH ₂, направленное на регуляцию уровня глюкозы при сахарном диабете, выявлено при его изучении в эксперименте при аллоксановом диабете. Как известно, аллоксановый диабет характеризуется поражением клеток поджелудочной железы и сопровождается выраженной гипергликемией, вследствие дефицита инсулина и активации глюконеогенеза.
В результате экспериментального изучения установлено, что тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH₂ не обладает токсичностью. Носитель может иметь различные формы, которые зависят от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм, например, парентерального или перорального
Так же в состав препарата входят экстракты растений, которые снижают уровень ЛПНП в крови, уменьшают уровень глюкозы, восстанавливают запасы гликогена в печени, налаживают пищеварение, мягко устраняют запоры, стимулируют жировой обмен, что способствует похудению.
Таким образом компоненты Экстрактно-пептидного комплекса:
—  являются полностью натуральными, имея различные по своей структуре вещества — продукт действует на основе синергизма компонентов воздействуя на проблему разносторонне и комплексно
—  увеличивает эффект по сравнению с применением монокомпонентов.
—  компоненты находятся в оптимально подобранном соотношении для достижения во взаимодействии наилучшего профилактического и терапевтического действия.
—  все компоненты состава находятся в нормативных пределах суточного потребления соответствующих веществ, составленных с учётом рекомендуемых для безопасного потребления дозировках

Несбалансированное и избыточное питание никогда не полезны для организма и могут привести к тяжелым болезням, иногда несмотря на нормальную массу тела или длительную комфортную жизнь с ожирением, у кого-то — быстрее, у кого-то — медленнее. Изменение образа жизни, контроль за полноценным питанием и сном, устойчивость к стрессу и добавление нутрицевтической поддержки из вне — основа профилактики инсулинозависимых заболеваний.

Литература
1.     Wang C.H., Wei Y.H. Role of mitochondrial dysfunction and dysregulation of Ca2+ homeostasis in the pathophysiology of insulin resistance and type 2 diabetes // J. Biomed. Sci. 2017. Vol. 24. № 1. P. 70.
2.     McCracken E., Monaghan M., Sreenivasan S. Pathophysiology of the metabolic syndrome // Clin. Dermatol. 2018. Vol. 36. № 1. P. 14–20.
3 Julia Hernandez-Baixauli, Sergio Quesada-Vázquez, Roger Mariné-Casadó, Katherine Gil Cardoso, Antoni Caimari, et. al.. (2020). Detection of Early Disease Risk Factors
4. Associated with Metabolic Syndrome: A New Era with the NMR Metabolomics Assessment. Nutrients. 12, 806;
5.Stéphanie Harrison, Patrick Couture, Benoît Lamarche. (2020). Diet Quality, Saturated Fat and Metabolic Syndrome. Nutrients. 12, 3232;
6.Gordon I. Smith, Bettina Mittendorfer, Samuel Klein. (2019). Metabolically healthy obesity: facts and fantasies. Journal of Clinical Investigation. 129, 3978-3989;
7.Matthias Blüher. (2020). Metabolically Healthy Obesity. Endocrine Reviews. 41;
8.Chatchalit Rattarasarn. (2018). Dysregulated lipid storage and its relationship with insulin resistance and cardiovascular risk factors in non-obese Asian patients with type 2 diabetes. Adipocyte. 1-10;
9.C. Ronald Kahn, Guoxiao Wang, Kevin Y. Lee. (2019). Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. Journal of Clinical Investigation. 129, 3990-4000;
10.Allan Vaag, Søren S. Lund. (2007). Non-obese patients with type 2 diabetes and prediabetic subjects: distinct phenotypes requiring special diabetes treatment and (or) prevention?. Appl. Physiol. Nutr. Metab.. 32, 912-920;
11.Juan R. Acosta, Iyadh Douagi, Daniel P. Andersson, Jesper Bäckdahl, Mikael Rydén, et. al.. (2016). Increased fat cell size: a major phenotype of subcutaneous white adipose tissue in non-obese individuals with type 2 diabetes. Diabetologia. 59, 560-570;
12. Шуан Е., Киджима Р., Хонма Т., Ямамото К., Хатакеяма У., Китано У. и др. 1-дезоксиноиримицина ослабляет старение эндотелиальных клеток пупочной вены человека, ускоренное высоким уровнем глюкозы. Экспериментальная геронтология. 2014; 55: 63-69.
13. Конг ВХ, О Ш, Ан ИР, Ким КВ, Ким Дж.Х., Со ЮВ. Эффектов против ожирения и улучшения чувствительности к инсулину с помощью 1-дезоксиноиримицина на животных моделях. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 2008; 56: 2613-2619.
14. Накагава К. Исследования, направленные на ингибирование альфа-глюкозидазы, антиангиогенные эффекты и регуляцию модификации липидов: предпосылки, оценка и проблемы при разработке пищевых ингредиентов для терапевтических целей. Biosci Biotechnol Biochem. 2013; 77: 900-908. 
15. (Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. - М.: Мир, 1985. - 456 с.)